在做医疗投资的时候，很多人人的可能首先会想到技术，因为对医疗来讲它的本质大多数情况下就是它的技术，我今天主要谈的是肿瘤的分子诊断。在开始之前我们先从肿瘤整个领域来看十年前和十年后的情况。

 

在2015年ASCO（目前全球对于肿瘤防治最大最先进的一个会议）中提到在2015年这十年来的进展，这是十年来我们的一个回顾和前瞻。

 

 

肿瘤分子的诊断分类，无外乎几种：一个是基于检测的样本，如果说对于肿瘤细胞，肿瘤组织进行检测，那么它会有测序、rtpcr，免疫组化，血液当中大多数是类似的，但这里面多了一个血浆的DNA的变化。

 

未来如果说我们看一下肿瘤分子诊断发展有三个重点：第一个基因测序；第二个液体活检，其中包括两块：循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA。

 

三代测序是未来的大趋势，但二代测序仍然是未来五到十年的主要应用。对于三代和二代测序的潜在优势是明显的，但是劣势限制了它的商业应用。

 

 

从2007年到2016年，国内外基因平均增长速度大概是50%，增长速度非常快。目前我们的基因测序的市场格局，对于上游寡头垄断，对于中游处于洗牌的阶段，对于下游，还是有待于教育。

 

上游仪器技术壁垒最高且形成寡头垄断格局，其中illumina，life technologies和wiwfife和pacific这四大二代测序平台中，illumina市场份额最大占到71%，国内也在积极的寻求突破。对于测试试剂耗材还有检测的开发，国内企业已经有所布局。

 

中游测序技术服务门槛低，核心在于有效分析解读，数据分析和解读是使用基因测序技术的最大难题 。

 

对于下游来说，肿瘤是最大的市场。

 

 

如何投资，未来的方向在哪，我们可以在下面六个方面做适当的关注。

1、更快速、便宜he精准的第三代测序技术；

2、形成大数据的能力：美国政府100万人基因组计划等；

3、具有分析解读数据的专业能力：数据库模型、临床he肿瘤-对照分析报告系统等；

4、具有解决PB、ZB量级的基因大数据储存的技术；

5、专注一个独特的领域

6、具有临床转化的资源

 

CTCs检测的临床应用中的CTM相当于循环肿瘤集落（或者说团），它对于肿瘤的转移有很大的价值和意义，它也是CTC检测中很重要的一点。

 

 

CTCs检测是一个富集和检测的过程，目前来讲按照技术的先进与否分成物理、免疫和免疫化学结合。目前用的比较多的是免疫化学结合。

 

CTCs细胞的捕获技术进展的效率尚待提高。简单总结一下第一代第二代第三代的技术，最初是微米级的磁珠，然后是纳米级，进入第一代CTC Chip，是纳米磁珠加上微流控，之后创造了第二代CTC Chip，第三代是一种惯性聚焦，是在流体作用力下细胞一个个往前走，这是目前来讲认为比较先进的技术。它可以较好的分裂白细胞和CTC细胞，但是目前效率还不是很高。

 

 

精细了解刻画CTCs的分子特征将至关重要，要精确了解刻画CTCs的分子特征，可以从测序角度做一些单细胞的测序，或者提高检出率，如果富集到很多细胞，可以直接使用二代测序。

 

CTC的分子特征实时评估将如何更好地辅助于肿瘤疗效评估、肿瘤转移进展监测和预防及肿瘤治疗方案选择面临着四个挑战：

1、提高CTC的检出率（不依赖抗体的CTC分离策略，CellCullector TM策略）；

2、准确地判断具有生物学活性/功能的CTC（EPISPOT,CAM等策略）；

3、CTC细胞分离，单细胞核酸WGA操作等样品制备的SOP和QC方案；

4、CTC本身的异质性；

 

下图是对CTC的一个小结。

 

 

ctDNA临床应用有五个方面：

▶ 肿瘤的早期诊断

▶ 评估肿瘤的异质性

▶ 评估肿瘤复发转移风险

▶ 动态监测肿瘤的发生发展及疗效

▶ 靶向检测耐药突变，跟踪获得性耐药的发展，进行个性化用药指导

 

从技术发展的角度来讲，ctDNA的检测进程是这样的路线。其中CAPP是比较新的技术，在国内的公司也有应用。

 

 

NGS和ddPCR是互补的关系。NGS主要是为了发现更多的信息，ddPCR可以去准确的去找到位点，他们之间的作用不一样。

 

当然，ctDNA也会有应用挑战：

 

 

我不建议我们只是追逐其中的一个方向，因为CTC和ctDNA的发现和侧重是不一样，所以说合才是未来的方向。

 

 

我们对液体活检的投资逻辑，更着重于这个行业里最新发展的一个主流方向的内容。基本遵循以下四个逻辑：

 

1、二代 及以上CTC 处于早期阶段，没有统一的标准，许多公司采用不同的技术路线捕获细胞，目前 还很难判断哪一种细胞捕获技术将成为行业标准。建议观望。

2、CTC肿瘤标志物免疫荧光检测是目前国外应用较多技术。

3、预计将来单细胞测序的实现将较大推动CTC的发展。

4、ctDNA 的检测平台一般为二代基因测序与数字化 PCR，靶向捕获+二代测序将是一个方向，另外三代测序也是重要方向。 

 

曹峰 华医资本合伙人

曹峰博士，复旦大学，美国University of North Carolina at Chael Hill公共卫生学博士，医师，辅修卫生经济学。曾任法国赛诺菲、美国礼来、美国GE、美国艾尔建和日本卫材等世界500强公司高管，近20年医疗行业经验，经历医疗服务、临床研究、注册、医学事务、销售和市场等工作，涉及药品、医疗器械、医疗美容等行业。拥有丰富的医药领域知识和医药品牌的管理营销经验，投资研究方向集中在国内外新兴医疗技术市场转化。

 

嘉宾问答Q&A

 

Q

问：华医资本投了哪些案例？

曹峰：我们华医资本成立时间大概不到一年时间，我们前期投的项目是偏医疗器械为主，例如胶囊机器人，乳腺癌筛查方面医疗器械等。对于液体活检和测序一直想投，我们也关注了一下几家公司，暂时不好讲，但是现在还是有点虚热，我们现在的策略是虚热的时候不是太愿意进去，哪怕进来的方向还不错。正因为有虚热有太多这方面的公司有些鱼龙混杂，而且估值会很高，我们暂时没投，但是我们关注四家公司一直在追踪。

 

Q

问：曹老师你好，我想问一下您关注的四家公司是二代测序还是三代基因测序？

曹峰：实际上我们关注的话其中有两家是液体活检，主要是集中在ctDNA这一块。其中有两家是测序，测序这一块来讲的话，我们实际上还是关注二代，因为三代我们觉得会是一个趋势，但是还有很大的风险。从比较保险的角度还是二代。二代测序我们会更看它的数据的分析和解读的能力，因为这个会是一个如果说如果说下力气做是能够突破的地方。

 

Q

问：我想问一下你刚刚说到你关注了一些液体活检相关的公司，想问一下ctDNA现在关注的这些公司他们用的分离的技术，或者是CTC细胞或者ctDNA分离的技术是不是国际上比较领先的？

曹峰：是，就是靶向捕获加上二代测序，是这样子的。CTC现在没有关注，因为风险太高，我们觉得风险太高。

追问：具体的技术不太方便透露吗？

曹峰：对，基本来讲都是在看靶向捕获，基本是这样子的。

 

Q

问：关于ctDNA它其实现在主要应用于晚期的一些癌症，其实还是不多，因为它其实走到临床走到这一块不知道你是怎么看的？

曹峰：走到临床我觉得应该在未来两到三年之内就有机会走向临床，如果看国内的公司，对于贝瑞和康、南京世和和燃石，他们现在都已经商业化了，在他们网站上可以看到他们进行了相应的推广。我预计就是说他们一旦拿证之后，应该很快就可以在临床上推广使用，ctDNA会比CTC走向临床的速度会快很多。因为从临床上我们接触了很多专家，一些肿瘤上的一些大佬，他们实际上对于ctDNA的认可程度是蛮高的。

 

Q

问：关于它早期筛查这一块不知道有没有相关的一些信息？

曹峰：因为是这样子，就是说对于早期筛查这一块目前来讲，不管CTC还是ctDNA，国际上都没有大规模的数据，因为准确的方法学没有建立，很难根据方法学来说一期什么情况，二期什么情况，三期什么情况。像陈博士做的临床研究，只有等它完全的方法学建立之后才能够说一期做出来敏感度多少、特异度多少，现在远远没有达到这个程度，这是一个一直争议的地方。