技术介绍

神经刺激（Neurostimulation）是一种应用电极直接或间接放置于神经组织支配领域进行刺激的操作手段，以达到改善患者病理状态或临床症状，甚至达到治愈的效果。在此基础之上，神经调控（Neuromodulation）这项生物医学工程技术应运而生，其概念是利用植入性或非植入性技术，采用电刺激或药物手段改变中枢神经、外周神经或自主神经系统活性从而来改善患病人群的症状、提高生命质量。以电、磁、光、超声波这四种常见的能量形式进行神经调控的治疗方法统称为神经治疗学（Neurotherapeutics）。

神经调节分类

资料来源：公开资料、华医资本整理

根据技术发展程度，神经刺激可以划分为主流技术和新兴技术两大类。已经通过FDA批准应用的可视为主流技术，而其余仍处于探索阶段的应用则视为新兴技术。

资料来源：公开资料、华医资本整理

主流技术疗法

脑深部电刺激 DBS

将电极植入到患者脑内，运用脉冲发生器刺激其大脑深部的某些神经核，纠正异常的大脑电环路

脊髓电刺激 SCS

将一根很细的电极植入人脊髓背侧硬膜外腔，利用脉冲电流刺激脊髓神经

迷走神经电刺激 VNS

经由外科手术将线圈放在左颈部内的迷走神经上，将刺激装置埋在胸前，自动刺激迷走神经

骶神经电刺激 SNS

通过短频脉冲刺激电流作用于特定的骶神经,人为的激活兴奋性或抑制性的神经通路,从而调节膀胱、尿道外括约肌和盆底肌的功能

听觉神经电刺激

人工耳蜗代替具有生物传声器作用的内毛细胞功能，通过直接电刺激听觉神经来触发听觉感觉

 新兴技术疗法

脑膜下皮层电刺激 ECS

通过植入硬脑膜下的皮质电极释放电刺激到癫痫灶或发作起始区来减轻或终止发作

外周神经电刺激 PNS

利用电刺激器产生单个电脉冲刺激波，刺激神经干，诱发该神经的运动分支所支配的肌肉纤维收缩，帮助进行准确的神经定位

三叉神经电刺激 TNS

诱导升压反应并通过激活延髓头端腹外侧改善脑血流

视网膜电刺激

植入电子芯片替代视网膜中受损的感光细胞

舌下神经刺激 HGNS

通过微创手术植入舌下神经刺激器，通过远程遥控或可穿戴芯片控制其中植入的呼吸传感器和刺激导线，使得在睡眠时刺激相关神经开放气道肌肉，并让吸气和舌头活动同步

侵入式——迷走神经电刺激（VNS）

VNS客观上可确切改善脑损伤后引起的持续植物状态或最小意识状态的临床预后，是一种用来治疗药物难治性癫痫的可植入式微型脉冲发生器系统。FDA于1997年批准了Cyberonics VNS治疗系统用于治疗癫痫，在2005年扩大了对抑郁症治疗的批准，并在2015年批准了对肥胖的治疗。

资料来源：公开资料、华医资本整理

2013年，美国神经病学会（AAN）正式推荐迷走神经刺激术作为儿童难治性癫痫和Lennox、Gastaut综合征的辅助治疗，并将此写入指南。

VNS适应症：

局限性发作、有或无继发性发作、全身发作

应用抗癫痫药物进行正规治疗，但未能有效控制病情

多发病灶或病灶定位不确定

VNS禁忌症：

存在进行性神经系统疾患、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡或全身状况不佳者是VNS治疗的禁忌症。

侵入式——三叉神经电刺激（TNS）

三叉神经感觉纤维投射至蓝斑、孤束核、网状激活系统以及丘脑结构，再自此投射至边缘系统，皮层及皮层下广泛结构。2000年，试验证实通过TNS能够减少戊四氮诱导的鼠清醒期癫痫发作活动。双侧刺激较单侧刺激更加有效，并且癫痫发作时给予刺激更加有效。TNS易于操作，创伤小，副作用少，但其临床有效性仍需进一步探索。

2003

使用eTNS治疗耐药性癫痫的临床结果的第一篇出版物

2006

TNS用于癫痫的概念验证试验

2009

eTNS用于耐药性癫痫的长期可行性和有效性研究

2011

TNS作为重度抑郁症辅助治疗的首次试验中期结果

2013

eTNS首次用于治疗耐药性癫痫的双盲，随机对照试验

eTNS作为重度抑郁症的辅助治疗，首次公开试验的全面描述

2014

eTNS用于癫痫发作的早期临床试验

2015

eTNS对重度抑郁症进行的双盲剂量范围试验

2016

第一个针对成人PTSD并发重度抑郁症的辅助治疗的开放式先导研究

三叉神经刺激(trigeminal nerve stimulation ,TNS)是一种低风险的非侵入性神经调节方法，加拿大和欧洲已批准用于成人难治性抑郁症和癫痫的治疗。目前还被发现能有效和安全的治疗儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)，相关报告发表在2019年4月出版的《美国儿童和青少年精神病学》(JAACAP)上。

非侵入式——经颅电刺激（tES）

依据传递电刺激的频率与模式的差别, tES主要有4种：

1

经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS）—— 2000

一种通过阳性和阴性电极在头皮特定位点施加弱电流（1~2mA）调节大脑皮质兴奋性的非侵袭性技术

2

经颅随机噪声刺激(transcranial random noise stimulation, tRNS) —— 2006

通过放置在头皮表面的电极，噪声测试仪使用随机电气噪音刺激特定大脑区域的一项技术

3

4

经颅交流电刺激 (transcranial alternating current stimulation, tACS) —— 2008

通过变频电流调控目标神经元兴奋与抑制的阈值以达到改变皮层神经元的震荡节律

经颅脉冲电刺激(transcranial pulsed current stimulation, tPCS) —— 2009

经颅直流电刺激（tDCS）

刺激方式：

阳极刺激，通常能增强刺激部位神经元的兴奋性。 

阴极刺激，降低刺激部位神经元的兴奋性，使其达到一个稳定的级别，已有样板显示印记刺激可以用来治疗大脑特定区域过度兴奋引起的心理障碍。

伪刺激，可以控制刺激，在进行伪刺激时，刺激器发出一个刺激电流，但是在剩余时间里刺激器不提供电流刺激，过程中，病人不知道他们没有被电流持续刺激，以此为实验提供一个可控的条件。

功能机制：

皮层兴奋性，tDCS阳极对皮层产生兴奋作用而阴极产生抑制作用。

突触重塑，直流电刺激皮层神经元后调节N-甲基-D-天门冬氨酸受体的表达和γ-氨基丁酸的释放，产生长时程抢强或长时程抑制作用引起突触重塑。 

功能连接，tDCS能够调节受刺激皮层和与之相联系的脑区的功能连接，增大功能连接的强度，增强神经环路的认知加工能力。

据中国神经精神疾病杂志报道，多项研究表明，通过使用不同的参数经颅直流电刺激对应的靶点，可以用于治疗失语症、慢性疼痛、精神分裂症、抑郁症、物质成瘾等病症。

神经刺激的优点：

获得手术或药物治疗无法达到的效果

与药物治疗相比，神经刺激疗法依从性更好 

在预测精神疾病、疼痛治疗及诸如肥胖和睡眠呼吸暂停等多种疾病方面的运用越来越广 

神经刺激的副作用情况与使用抗癫痫药物、抗精神病药物或运动障碍治疗方案完全不同 

神经刺激的局限性：

不良生理活动，包括多汗、呼吸频率、潮红、恶心、动眼神经症状、心动过速等多种改变 

手术并发症，如感染、疼痛和稀有的脑实质出血 

关于认知表现的报道有下降和提高两种说法 

可能出现引线断开的情况，并且电池也需要更换

神经刺激的发展趋势：

目前研究工作的重点是改进现有设备和方案、开发新的设备，以及扩大治疗适应症 

更复杂的情况包括：最佳患者选择、电极位置和刺激参数，以及第二刺激参数，如当前位置、工作周期、频率、强度、脉冲宽度和剂量 

神经刺激在“神经改善”方面的应用同样有发展空间，包括情绪、动机甚至健康个体的认知，但这也将面临道德困境

行业分析

2018年全球神经电刺激市场分布情况

2018年神经刺激器应用领域消费额度

资料来源：恒州博智医疗与健康行业研究中心、华医资本整理

在最近几年中，全球神经刺激器发展迅速，平均增长率在7.6%左右。2018年，全球神经刺激器的产量约为18.99万件，销售额约为40亿美元，而中国的市场产量仅占全球约1.63%。在接下来的五年中，中国的神经刺激器产品还会保持高速的增长。

神经电刺激主流技术市场

神经电刺激新兴技术市场

资料来源：公开资料、华医资本整理

侵入式神经调控公司

资料来源：公开资料、华医资本整理

非侵入式神经调控公司

资料来源：公开资料、华医资本整理

对于侵入式神经调控市场而言，Medtronic、Boston Scientific、Abbott是主要供应商，他们掌握了关键的技术和专利，并且有固定的客户群，在市场中已经形成了垄断的形势。

对于非侵入式神经调控市场而言，绝大多数厂商目前只涉及到经颅直流电刺激，只有Neuroelectrics同时拥有三类经颅电刺激；上海乾康医疗设备有限公司则主要运用脑电仿生电刺激技术。

目前，有些技术是DBS产品中已经具备的，但在临床的应用尚不广泛，如：

程序组功能，即可以设置几个不同的参数组合，以应对患者症状的变化。目前上市的DBS产品，无论是进口美敦力公司，还是国产品驰、景昱的产品均有此功能。

恒流刺激模式，能使刺激效果免受阻抗变化的影响，但实际中应用较少。

交叉电脉冲，这种方式可以分别控制两个触点，形成独特电场形状，可以增加疗效或者减轻副作用。目前市场上只有美敦力拥有这项技术。

“变频”刺激模式，低频刺激可能对于帕金森病的步态障碍等中线症状有改善，但如果患者伴有严重震颤时，往往是无法耐受低频刺激的，因此便提出了高频和低频结合的方式。目前，品驰公司开发了这种模式，临床预试验结果显示出较好前景。

公司分析

美敦力（Medtronic）

美国美敦力公司（Medtronic, Inc.）成立于1949年，是全球领先的医疗科技公司，致力于为慢性疾病患者提供终身的治疗方案。美敦力的主要产品覆盖心律失常、心衰、血管疾病、心脏瓣膜置换、体外心脏支持、微创心脏手术、恶性及非恶性疼痛、运动失调、糖尿病、胃肠疾病、泌尿系统疾病、脊椎疾病、神经系统疾病及五官科手术治疗等领域。

美敦力主要划分为四大业务集团：心脏及血管业务、微创治疗业务、恢复性疗法业务、糖尿病业务。

2019年美敦力业务净销售占比

DBS、SCS、SNS的产品通常由刺激发生器和程控仪两部分组成。

DBS产品

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SCS产品

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Intellis平台为美敦力恢复性治疗业务板块的发展提供了推动力，带有AdaptiveStim ™植入式神经刺激器的Intellis™ 由专有的Overdrive™电池技术提供动力，并且它能够针对大剂量（HD）治疗中不断增加的能量需求进行优化；Intellis平台使用具有无线编程功能的平板电脑和神经刺激器，全天候记录患者的活动；Snapshot™报告使医生能够客观地监控患者的病情。

SNS产品

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北京品驰医疗设备有限公司

北京品驰医疗设备有限公司（以下简称“品驰”）创立于2008年，专业从事脑起搏器、迷走神经刺激器、脊髓刺激器、骶神经刺激器等系列化神经调控产品研发、生产和销售，致力于为广大帕金森病、癫痫、疼痛、尿失禁等功能神经疾病患者提供先进的治疗手段。

2013

品驰脑起搏器获得国家食品药品监督管理总局颁发的产品注册证

2014

系列脑起搏器全部获得国家食品药品监督管理总局颁发的产品注册证

2014

完成迷走神经刺激器临床试验入组

2016

迷走神经刺激器获得国家食品药品监督管理总局颁发的产品注册证并上市销售，标志着公司正式进入癫痫领域

2016

品驰DBS通过CE认证，标志着品驰产品可以正式进入欧洲市场

2018

品驰骶神经系列产品获国家食品药品监督管理总局颁发的产品注册证

DBS产品

脑深部电刺激系统包括体内植入产品和体外产品两部分：

体内产品：电极、延长导线和脉冲发生器 

体外产品：患者控制器、医用程控仪、体外充电器、测试刺激器等

目前，品驰的DBS产品主要用于治疗帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症。

VNS产品

迷走神经刺激系统由脉冲发生器、电极、体外控制磁铁、医生程控仪组成。目前，该产品主要用于治疗药物难治性癫痫。

Neuroelectrics

Neuroelectrics是一家位于巴塞罗那的西班牙公司，生产刺激和治疗大脑的设备。目前该公司销售两种医疗设备：Starstim和Enobio。Enobio是一种可记录脑电图（EEG）的无线可穿戴式大脑监测设备。Starstim是一种混合式脑刺激器，将脑电图与三种非侵入性电刺激相结合：直流电（tDCS），交流电（tACS）和随机噪声（tRNS）刺激。这两种设备均已通过CE认证。

目前，Neuroelectrics的设备多用于基础神经科学研究或临床研究，但仍有一些客户将针对患者的疗法推向市场以作为临床研究的一部分。

tDCS/ tACS/ tRNS主要应用于：中风、疼痛、抑郁、耳鸣、癫痫、偏头痛、成瘾症、认知增强。

Neuroelectrics临床研究

资料来源：公开资料、华医资本整理

Starstim产品特点

•移动无线——唯一一款超轻便的便携式多通道tES设备，配备工作时长长达5小时的可充电电池 

•设置简单——与传统技术的复杂性相比，只需要几分钟即可完成设置 

•任何tES波形——tDCS/ tACS/ tRNS，可定制波形 

•多步tES-EEG协议——EEG之前/之后/同时定制整个tES程序，并且由设备自主完成其余步骤 

•tES电场的皮层可视化——协议电流将在大脑中分布的可视化 

•混合电极和海绵电极

上海乾康医疗设备有限公司

上海乾康医疗是一家拥有自主知识产权的高科技企业，是脑电技术应用于医学领域的国内领先企业。自2003年以来，上海乾康医疗在仿生物电治疗设备的基础上，通过对计算机模拟技术的研发和应用，研制出更能被人体接受、疗效确定的脑电治疗设备。

目前，乾康的脑电仿生电刺激仪已经开发到第四代，并预计于2020年1月投入市场。

第四代脑电仿生电刺激仪

波形

该设备刺激电流为数字频率合成放脑电波生物电，必须具有α波、β波、θ波等数字合成电流

频谱范围

0~10KHz(1mHz~20mHz)

输出电流

≤15mA

治疗通道

5路（同时治疗5人，可单独调节）

音乐治疗

β波兴奋调节

多波频率加强

乾康脑电仿生电刺激仪主要适用于脑中风与睡眠障碍患者：

脑中风

华山医院及上海第一人民医院临床实验结果表明：脑电仿生电刺激仪颅外电刺激治疗对缺血性脑卒中的血管恢复、改善脑循环方面具有明显促进作用，其针对卒中受累的部分血管的治疗疗效与常规 低频治疗相比有统计学差异。其治疗舒适度曲线较普通低频电刺激为佳,在整个过程中,临床上患者较易接受。

睡眠障碍

美国康奈尔大学Reis的研究发现，脑电刺激可使K+ATP通道开放时间延长，神经元细胞膜静息电位升高，大脑皮质神经元兴奋性下降，从而改善睡眠障碍。

高压氧舱联合疗法

增加大脑局部血流量，扩张脑血管，改善吸氧效果

高压氧同步舱内脑电仿生电刺激治疗可以有效改善脑梗死恢复期患者的功能障碍。

高压氧同步舱内脑电仿生电刺激治疗可在高压氧改善脑血氧基础上，通过脑电仿生电刺激以进一步增加脑血流，最大程度减轻脑水肿，改善脑代谢及脑血流灌注，有效逆转“缺氧缺血—水肿—再缺氧缺血”的恶性循环

共同抑制免疫和炎性反应，减少半暗带白细胞浸润，从而促进半暗带的功能恢复

总结

神经电刺激技术是一类平台型技术，未来适应症将会越来越广

无创非侵入式神经调节是市场发展的趋势之一 

核心技术：芯片、算法、加工工艺

掌握核心技术的公司，通过调整不同适应症的参数（位置、频率、脉宽、波长、刺激时间等），将有机会进入不同领域，成长为平台型公司 

当前神经电刺激市场规模尚小，随着更多适应症的开发，前景广阔