核心要点：

1、LAG-3靶点的机制并不完全明确，需紧跟科研前沿；

2、临床结果差异较大，需要关注被投企业的临床数据；

3、国内外的临床进展差异不大，临床阶段适应症不错，有望成为大药，效果值得期待。

2013年，两位肿瘤免疫学专家Ira Mellman和Daniel S. Chen首次于《immunity》杂志上完整描述了整个肿瘤免疫循环过程，过程共分为七个步骤（图1）：

图1：肿瘤免疫循环过程

图片来源：文献【1】

每个步骤都有相应的刺激（绿色）和抑制（红色）因素，来维持免疫系统的正常活化（图2）。其中不乏我们熟悉的免疫检查点如PD-1/PD-L1和CTLA-4，以及我们本篇研报的主角LAG-3。

图2：肿瘤免疫循环过程中的一些靶点

图片来源：文献【1】

在详细介绍LAG-3前，我们先要谈谈PD-1的现状。目前，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物进入快速增长期。据悉默沙东的K药在2018年销售收入71.17亿美元，并且百时美施贵宝的O药在2018年的销售收入达到了67.35亿美元。但是，对于大多数实体瘤患者来说,PD-1/PD-L1抑制剂只对20%-30%的患者有效。在这些应答的患者中，后续仍会有10%-15%的患者出现耐药。

因此，将PD-1 / PD-L1与其他药物联合使用，已成为提高肿瘤免疫疗法临床疗效的主要策略。由于LAG-3和PD-1在机制上具有互补性，LAG-3抑制剂变得备受关注。

LAG-3机制并不完全明确，需紧跟科研前沿

TRIEBEL等[2]于1990年首次从人源MB-F55IIIE5亚文库中分离出LAG-3特异性的cDNA克隆。随后LAG-3被发现主要表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞和树突细胞上。

正常情况下，LAG-3 和其配体介导负性信号，调节T细胞增殖和功能，维持机体T细胞的稳态。在肿瘤环境中，LAG-3和其配体介导的负性信号减弱CD4 + T和CD8 + T细胞增殖、分化，并促进Treg细胞的分化。

已有研究报道，LAG-3 在多种实体恶性肿瘤的TIL上高表达。

至今，已发现的LAG-3 配体共有5种：MHC-II，肝窦内皮细胞凝集素（liver sinusoidal endothelial celllectin，LSECtin）、半乳糖凝集素-3（galectin3）、α-突触核蛋白原纤维 (α- synucleinfibrils），以及陈列平团队在去年发布于Cell上的纤维蛋白样蛋白1（fibrinogen - like protein 1，FGL1）。

图3 : LAG-3受体

图片来源：文献【3】

关于LAG-3机制的文章已经很多，由于篇幅有限，本文不再赘述（详细的版本可通过华医资本公众号后台留言索取）。但是目前机制上还存在很多未知：

第一，LAG-3 是否还有其它潜在配体？LAG-3不仅表达在激活的CD4 + T细胞和CD8 + T细胞上，LAG-3也表达在NK细胞和B细胞上，但是这些细胞不和MHC II 结合，那么是否有其他配体。另外，LAG-3 是否可以通过调控 NK 细胞或 B 细胞来发挥抗肿瘤作用 ？这些都有待进一步研究；

第二，LAG-3 与配体结合后发挥的生物学功能仍不清楚，LAG3信号参与TCR信号的功能，但是如何介导并不清楚，其负向调控 T 细胞功能的具体机制有待于进一步研究 ；

第三，不同免疫检查点抑制剂发挥协同作用的分子机制尚不清楚，仍需寻找最优的免疫检查点组合，发挥联合用药的最大抗肿瘤效果和最小副作用；

因此，我们可以发现近几年发的文章都在努力解答这些问题，比如2018年陈列平团队【4】发现新配体FGL1，以及 Maruhashi, T., Okazaki, I., Sugiura 等【5】发现LAG-3不会直接干扰T细胞抗原受体与MHC II类之间的相互作用，而是通过其细胞内区域转导抑制信号，优先抑制对稳定的pMHCII反应的T细胞。

临床结果差异较大，需要关注被投企业的临床数据

虽然机制并无完全明确，但是LAG-3抑制剂的临床已经进行的如火如荼。2013年，全球仅有一项LAG-3靶点药物的临床试验。2017年，临床试验已开展至21项。到2019年初，临床试验数量已增加到47个。

目前公布数据的企业包括：BMS、默沙东、Immutep等。

其中分享的数据比较详细的是BMS，BMS根据患者的LAG-3表达量，对患者做了分群分析。

较早的数据来自于2017年，BMS在ESMO年会上公布的数据。在一项称为CA224-020的1 / 2a期临床试验中，relatlimab和Opdivo（由BMS开发的PD-1抑制剂）构成了针对实体瘤患者的联合疗法。这些患者包括对PD-1 / PD-L1免疫疗法无反应的黑色素瘤患者。结果显示，肿瘤周围免疫细胞中LAG-3表达量大于1%的患者的组合疗法的客观缓解率(objective response rate, ORR)是18%，而表达LAG-3小于1％的患者的ORR仅为5％。

随后BMS公司又在ASCO公布了启动全球范围的II/III期临床试验的小规模临床试验数据：

共有55位恶性黑色素瘤患者入组，其中近一半的患者都接受过3次及以上的治疗，包括PD-1抗体，并产生耐药。本临床试验的方案是：使用relatlimab 80mg 联合 PD-1抗体O药240mg，每两周一次静脉注射。

结果显示：对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，ORR是20%；而对于LAG-3表达量小于1%的患者，ORR仅有7.1%。对于重度难治的患者来说，20%的ORR疗效实属不错了。

图4、relatlimab 联合PD-1 部分临床结果

图片来源：BMS 2017 ASCO Presentation

另外一项可可溶性LAG-3融合蛋白的临床结果也值得期待。在一项名为TACTI-002的2期临床试验中，Eftilagimod alpha与PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联用用于治疗头颈癌患者和不同类型的NSCLC患者。其中试验A部分队列1的患者是从未接受过Keytruda治疗的NSCLC患者，这里不考虑患者的PD-L1表达水平。试验结果表明，在这17位患者中，使用联合用药的疾病控制率达到76.5%，其中7位产生部分缓解（41.2%），另有6位患者疾病稳定。截止临床数据公布时，仍然有12名患者在继续接受治疗。但是需要注意的是，在这里并没有提到单独用LAG-3融合蛋白的临床效果，因此后续的临床效果还值得持续关注。

但是也有些临床试验的效果并未非常突出，由Immutep S.A.研发，目前由诺华公司与Prima BioMed联合研发的LAG-525，目前正在开展和spartalizumab （PD-1单抗）的临床试验。在2018年的ASCO上，一项是治疗恶性肿瘤的一二期临床（临床试验注册号NCT02460224）显示，在采用联合用药的121位患者中1位完全缓解和11位部分缓解。从整体来看，缓解率并不高，但是这里没有根据患者对适应症进行区分，希望未来还有更多的数据可以出来。

然而，这里也有一个问题值得关注，目前效果比较好的适应症是恶性黑色素瘤（在我国是小适应症），其他适应症的效果如何?

从下图我们看到在全球范围内各个适应症的临床正在积极展开，在未来几年数据应该会逐渐完善起来。

图5：全球临床试验

图片来源：医药魔方 NextPharma(R)全球新药数据库

国内外的临床进展差异不大，介于临床效果有所期待，建议关注处于临床I期的公司。

目前全球同靶点的药物尚未上市，研发进展最快的是BMS(百时美施贵宝)的Relatlimab，已经启动全球范围的II/III期临床试验。

国际：1款处于临床II/III期，另外有5款药物处于临床II期（见图5）。

国内：4款处于临床I期/刚批临床的药物，另外有6个药物处在临床前阶段。其中信达生物(IBI110)于2019年4月获批临床，维立志博生物(LBL-007)相关药物于5月获批临床，恒瑞医药SHR-1802的临床试验申请也11月获批临床，在临床速度上属于第一梯队有先发优势。

图6：我国LAG-3临床试验

图片来源：医药魔方 NextPharma(R)全球新药数据库

由于信达生物和恒瑞医药均已上市，作为临床的资金也会更加雄厚。那么作为新型的创新药公司维立志博会如何保持自己的临床优势？我们也请教了维立志博的康博士。康博士说，在商业化策略的选择上，项目已经到了临床I期阶段，随后维立志博会寻求合作伙伴，共同完成II期、III期临床试验。

嘉宾分享

医耘资本董事总经理程超博士介绍了LAG-3的机制，临床情况及投资要点。

随后，维立志博创始人康小强博士对Lag-3做了深度分享，介绍了LAG-3和其它抑制性免疫检查点的区别，并详细介绍了维立志博的抗LAG-3抗体的临床前情况以及目前临床策略。

参考文献：

【1】Daniel S. Chen and Ira Mellman. OncologyMeetsImmunology:TheCancer-ImmunityCycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1)1-10

【2】HE Y, RIVARD C J, ROZEBOOM L, et al. Lymphocyte-activation gene-3, an important immune checkpoint in cancer[J]. Cancer Sci,2016,107(9):1193-1197. DOI:10.1111/cas.12986.

【3】Cancer 2019,11,1213

【4】Wang et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3, Cell (2019), 网页链接

【5】Maruhashi, T., Okazaki, I., Sugiura, D. et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells that recognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition of pMHCII. Nat Immunol 19, 1415–1426 (2018) doi:10.1038/s41590-018-0217-9