11 Oct

医耘沙龙丨生物医药CDMO行业报告与投资机会探讨

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从需求的角度来看,生物药的发展趋势已毋庸质疑,但是到底发展速度会多快,对于产能的需求会多大?

2019年9月27日“医耘沙龙”第四期生物药CDMO投资研究主题深度沙龙如期举行,本次沙龙由华医资本旗下医耘资本、胡润百富、生物谷以及杭州银行联合筹备,邀请了华医资本创始合伙人曹锋博士,碧博生物CEO焦鹏博士,甲贝生物CEO张伟对生物药CDMO行业从生物药发展,行业壁垒,未来发展趋势等角度进行了深度探讨。下文是对生物药CDMO行业的行研以及与会嘉宾深度探讨的分享。

投资要点:

• 同时兼备一定研究能力和较强BD能力的CDMO企业,拥有2千升及以下规模生物反应器,具备一体化服务以及接单能力的企业将在未来5年中突围出来。

• 具有1.5万升,2万升等大型生物反应器将大大降低成本,能接到国内重磅药物的单子,但同时该公司需具备国际接单能力未来能脱颖而出成为行业头部企业。

• 具有国际企业经验的专业团队,具有更高质量管控能力和IP保护意识等CDMO最关键因素,可以提高客户粘性形成壁垒。同时具有人才自主培养能力将更有利于企业稳定发展。

生物药发展拉动CDMO行业崛起

20世纪70年代基因重组及克隆技术的发展开启了生物技术研究的新时代。广义的生物药包括酶、细胞因子、激素、抗体、疫苗、血液制品、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大类。进入21世纪后,生物药开启了快速发展期,增长速度远高于小分子化药类,根据IQVIA分析报告显示,2014年至今,生物药的复合增长率超过12%,远高于小分子药物类的3.5%。2018年全球生物药市场规模达4,428亿美元,对总药品市场的贡献近三成;全球销售额前十的药品中,生物药占80%,单个药物的销售额都可以达到几十亿甚至到200亿美金的销售规模。

图1:全球药品市场规模和排名

来源:IQVIA

说到生物药,不得不提的就是生物类似药,以往在国内由于生物药品相对较新,监管方向不清晰,故生物药的仿制版或生物类似药没有成为整个生物药市场的一大部分。

2015年CFDA 发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,对“生物类似物”进行了明确的定义, 美国,欧洲以及联合国都已对生物类似物进行了定义。不同地区对“生物类似物”的定义各不相同,但本质上生物类似物可视为仿制药,主要在两方面高度相似:1、质量上高度相似:纯度、结构、生物活性等。2、临床上高度相似:安全性、有效性、免疫原性等。根据弗若斯特沙利文报告,生物类似药将成为未来生物药市场增长的主要推动力。预计全球生物类似药市场2016年到2021年将超过50%的复合增长率,市场规模将达到366亿美元。

相比于化学仿制药,生物药和生物类似药的开发难度更高、生产工艺更为复杂、研发周期更长(8-10年以上)、研发成本也更高(上亿美金以上)。因而生物药的研发生产外包相比化药将有更大需求度,可以降低资金和时间成本。

图2:仿制药,生物类似药和生物药对比

来源:bioworld, Clarivate

近年来国际上创新药研发企业的效率越来越低、成本攀升,为了降低成本国际大药企正在逐步减少自己的生产设施将更多的产品转向外包服务合作,包括辉瑞,诺华,礼来,等等都已公布将逐步提高对CMO的需求比例。

表1:国际大药企关厂外包趋势明显

来源:公开信息

早期CMO可能仅仅是作为简单的产能补充,如今CMO企业通过强化自身技术能力将业务由简单的“技术转移+定制生产”提升为“定制研发+定制生产”。这类强化版本的CMO 公司被称为CDMO(Contract Development and Manufacturing Organization),尤其是生物药的CDMO 重点和技术壁垒在“D”。基于这种能力,CDMO 有助于实现临床期药品由实验室向工厂车间转化,在药品上市后则能够降低制造成本,提升生产效率。因此,与传统 CMO 相比,CDMO 与客户之间的合作更为持续和紧密,盈利能力也更强。

图3:生物药CDMO服务范围

来源:公开信息

生物药CDMO市场分析

市场规模不断扩大:

全球生物药CDMO/CMO市场规模从2012至2017年复合增速超15%,高于全球医药研发服务的整体水平。未来,随着制药企业在生物制剂领域的持续投入,预计2018-2021年全球生物药CDMO/CMO市场将按照复合年增值率19%的速度增长,以市场规模计算,2021年将达到200亿美元。此外,2016年全球生物药CDMO/CMO市场的渗透率为15.8%,而相对潜在生物药CDMO/CMO市场为529亿美元,表明其具有显著的增长空间。

中国生物药CDMO/CMO市场基数较小,但增长快,是全球增长最快的市场,远超全球生物药市场整体增长,并在未来有望继续保持强劲的增速。2012年中国生物药CDMO/CMO市场由7亿人民币增至 2016年的21亿人民币,复合年增长率为30.5%,预计到2021年中国生物制剂市场规模将达到 92亿人民币,2016-2021年的复合年增长率为34.8%。目前,国内的CDMO/CMO市场主要是CDMO,即临床前研究和临床样品生产,商业化CMO占比很小,随着国内生物药及生物类似药的陆续上市,商业化CMO有望爆发式增长。

图4:全球生物药CDMO/CMO市场规模

来源:Frost&Sullivan

订单源头增长强劲:

生物药CDMO订单主要来源研发阶段创新药、上市专利药和生物类似药三种类型。

研发期创新药类订单可以为客户进行工艺路线的探索和优化,主要集中在临床阶段的药品生产服务。创新药研发是国际主流,国内趋势,CDMO助力创新药研发,代表企业药明生物,早期项目订单年增速超过50%以上,后期订单数量同样保持着大比例的增速。

图5:药明生物订单分类

数据来源:公开资料

上市专利药类的CMO服务能够成为企业强有力的产能补给者,同时在行业降价和竞品压力下降低自己的生产风险和成本。抗体类药物是目前生物药最主要的品种,占比接近50%,未来会更高。近年来抗体类新药迎来了审批高峰,14年至今保持逐年增多的趋势。

图6:历年FDA, EMA批准的抗体类药物数量

来源:FDA, EMA,国元证券研究中心

生物类似药类是未来CDMO服务的重要方向,可以为企业缩短产品的上市年限并降低成本。虽然生物类似药还面临着各国卫生医疗机构的监管,研发,生产,医保等等问题,但是其特点优势也十分明显,可以为医生和患者提供了更多的处方选择,缓解经济压力等。根据clarivate数据目前全球处于活跃状态的生物类似物共718个,其中上市 121个,批准15个,注册阶段31个,III期临床72个,II期8个,I期75个,还有386个处于Discovery阶段。IQVIA 数据也显示,未来五年内,生物类似物有望为五大主要欧盟市场和美国市场的医疗卫生体系节约超过500亿欧元的费用。纵观全球生物类似物的研发,生物类似物已经进入收获期。

图7:生物类似药研发情况

来源:clarivate analytics

政策助力CDMO/CMO 行业的发展:

2018 年5月,国家发改委、工业和信息化部、国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局联合发布《关于组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建设专项的通知》明确支持 CMO/CDMO 行业的发展。力争达到每年 100 个以上新药开发提供服务的能力,单个项目国家补助资金原则上为项目总投资的30%左右,金额不超过1亿元。

2017年MAH制度正式落地施行,MAH的实施将使CMO/CDMO 企业能承接更大范围的订单。从上海市公示的两批MAH试点品种名单来看,已申请的25个药品中有8个是与 CMO/CDMO企业合作的,充分反映MAH制度提高了新药研发CMO/CDMO行业的订单数量。

来源:公开信息

生物药CDMO竞争格局

商业模式可以根据企业特色分成3种:

一站式服务平台模式具有最完整的服务,特别对中小型生物制药公司将给予极大的赋能,其主要有2个优势:

(1)从CDMO企业角度看:与客户深度合作,可向同一客户提供更多产品服务,降低客户开发和维护成本。

(2)从客户角度看:产品临床开发至上市销售的生产只需与单一供应商联系,效率更高。

上下游一体化模式指企业对上游的培养基、生物反应器,下游的层析介质、层析设备、膜材料及过滤系统等具有研发生产和销售能力。目前这些材料主要还是依赖进口,价格高昂,使生物药的生产成本居高不下。设备国产化、原材料和耗材自主生产,将极大的降低生产成本,另外原材料耗材等对外销售也能成为企业重要的销售收入来源。

大规模生产模式目前还是国际巨头的天下,国际巨头在设备、原材料、耗材、技术等方面差距不大,在此水平上的竞争优势就是产能。大规模的稳定生产可以大大降低生产成本,产生规模经济。国际巨头如龙沙、BI、三星等都在大规模建设1.5万升、2万升的生产线。

生物药CDMO高壁垒行业:

医药定制研发生产企业主要服务于创新药,关于创新药的研究、开发、生产及其商业化应用均具有较高的门槛,这直接决定了医药定制研发生产服务行业的门槛,主要体现在如下方面:

1、资金壁垒

生物药CDMO/CMO属于重资产行业,建立符合cGMP要求的设施的资本要求很高,前期需要大量资本投入。建设一座新的生物制剂厂房投资可能高达数亿美金,尤其是大规模不锈钢生物反应器。 

2、技术壁垒

生物药CDMO属于技术密集型行业,生产生物药的大分子的脆弱性及活细胞的敏感性,带来对生物制剂发现、开发和制造的复杂技术要求。此外,生物制剂分子体积大且复杂,增加了制定相应测试方法以分析这些产品时进行质量控制的挑战。若无长时间、高成本的研发投入及技术储备,行业外企业很难真正进入本行业。

3、人才壁垒

生物制药需要不断对工艺进行技术创新并产业化运营,如何聚集一支优秀的研发、生产以及项目管理人才是其关键。我国乃至全球在生物医药大生产方面的高级管理人员都是稀缺的。

4、客户壁垒

生物药CDMO企业基于以往绩记录、行业信誉、产品质量、监管合规记录及知识产权保护能力获取客户订单,半途更换CDMO公司的成本也很高。

5、运营管理壁垒

CDMO企业需要建立完善可靠的成本及效率控制、质量控制和EHS管理体系。由于生物药生产工艺复杂、成本高昂,质量控制体系严格,容错率低,其对成熟和完善运营管理体系要求较高。

 

图8:生物药CDMO行业壁垒

相比化药更高的行业集中度:

根据IMS数据显示,全球综合CDMO市场(生物药+小分子药)排名前5的企业只占全市场份额约10%,而生物药CDMO市场前7位的企业占据了市场份额的30%多,且2018年的数据相比2017年有进一步提高。由此可见生物药类CDMO企业将更容易产生行业巨头,大体量大规模化也是生物药CDMO企业竞争的未来趋势。

图9:CDMO企业市场份额对比

来源:IMS、Frost&Sullivan

从市场份额看LONZA是行业龙头企业,正准备国内布局生物药CDMO。占市场份额第二的勃林格殷格翰总产能达24万升。2013年6月,在上海启动了跨国药企在国内的首个基于哺乳动物细胞培养技术生产的生物制药基地建设。已有100L和500L规模临床样品生产和2000L一次性反应器临床样品和商业化生产能力。未来还将灵活增加2000L一次性反应器和灌装设施以满足增长的市场需求。客户已经有包括百济神州、再鼎和北海康成等国内生物药研发行业领先者。

三星生物在生物药领域的布局有两家公司, Samsung Bioepis和Samsung Biologics,后者主营生物药CMO业务,总产能达到36.2万升,从而成为全球生物药CMO领域产能规模第一的企业。其订单主要以自己研发或合作的生物类似药产品为主,目前已有多个重磅级生物类药产品获EMA批准。药明生物发展快速,已跃居行业第四,其在临床研发期药物的CDMO竞争实力已经毋庸置疑,但是商业化订单只有1个,面对国内未来快速崛起的商业化CDMO竞争,未来发展如何将拭目以待。

成本控制是生物药CDMO企业的竞争要素:

以单抗药生产为例,生产设施一般可以分为细胞培养及纯化生产线和制剂灌装生产线。目前主流的细胞培养工艺是流加式培养(Fed-batch),最大可线性放大至2万升,操作比较简单。其生产成本构成主要有:

1. 设备相关

2. 原材料

3. 消耗品

4. 劳动力相关

5. 其他

其中反应器是设备成本的大头。但是规模越大,越能体现成本优势!如2000L生物反应器和15000L生物反应器相比,其尺寸增大7.5倍,但是后者的购买价格仅是前者的约1.5倍,并且所需要的操作人员数基本不变。但是大规模反应器单批次生产的成本单价则可以降至三分之一!

除了设备成本外,大规模反应器主要的成本构成就是原材料和消耗品。原材料包括无血清培养基、缓冲液、注射用水等,其中主要是无血清培养基占比90%以上。消耗品主要包括细胞培养瓶、层析介质、滤膜等,其中主要是蛋白A亲和层析介质,占比80%以上。目前在原材料和耗材上以进口为主,但是国内相关企业的发展也十分迅速,未来有望实现国产替代将显著降低大规模生产的材料成本。

图10:2000L和15000L生物反应器成本分析

来源:化工学报

工艺技术的发展:

除了硬件上的降成本外,工艺技术优化提高产量也是提升效益的主要手段。如宿主细胞改造提高表达量和上游优化等,但也有一定的局限性,当表达量达到一定程度,除非高浓度的单抗料液可以使得下游分离更为简单,否则增加上游的表达水平对于成本下降的贡献不大。因此,对于表达量的优化需要理性分析,更高表达量细胞株的购买是否有必要,或者高表达量的研发费用是否有相应的效益回报,都需要仔细权衡。此外,过高表达量可能会导致杂质增多,增加下游工艺处理难度。因而当高表达量提高将会把成本控制的关键转移到下游过程,从而优化下游过程成为了主要目标

每个公司也最终都会根据自己的表达系统和细胞培养过程以及他们在研发中主要使用的单抗类型和子类来定制单抗下游平台的方法。已有安进制药,基因泰克、Biogen、KBI等部分大药企披露了其下游工艺平台。典型的精制工艺通常采用先阳离子交换层析(CEX)吸附模式,再根据需要采用疏水层析(HIC)的流穿模式去除高聚物,或采用阴离子交换层析(AEX)去除HCP。

图11:部分药企下游工艺平台

来源:Bioeng Transl Med

未来可能的新兴生产工艺技术:

连续生产是一种新兴技术,可以通过不间断的流程以更快、更稳定、更经济、更安全地生产,可减少人工成本。第二,连续生产还可以做到实时质量监控,随时撇下不达标的中间产品,从而让产品更可靠并减少浪费。第三,连续生产可以实现设备小型化,高效利用厂房空间,大幅度缩小厂房的使用面积,减少固定资产的投资。第四, 连续生产还可以提高介质利用度,降低流动相及介质的使用量从而降低生产成本;第五, 连续生产规模易于调节,可大可小,方便适应不断变化的市场需求,这种操作灵活性同时减轻一些审批后的监管任务,也使得工艺更容易放大,减少传统工艺放大所面临的诸多验证和重复的问题。目前药明生物在这一技术的应用上走的较前,未来可以期待,但是在商业化生产应用上还面临着许多监管的问题和技术的挑战。

在抗体的表达上除了哺乳动物细胞培养外,还可以在其他表达系统中产生。目前有转基因植物表达系统、大肠杆菌表达系统、酵母表达系统和微藻表达系统等。这些表达系统可以提高表达量,在其他领域已有应用,但在单抗药物的生产运用只是处于尝试开发期,尚存较多不确定因素,仅仅是观望阶段。

层析步骤是限速步骤,尤其是遇到大批量生产的产品时,采用大体积的生物反应器中进行高表达培养时,层析分离易受到载量限制。使用聚合物的选择性沉淀方案,双水相萃取(ATPS)等是目前尝试开发阶段的技术,但也只是技术早期探索阶段。

国内生物药CDMO投资分析

从需求的角度来看,生物药的发展趋势已毋庸质疑,但是到底发展速度会多快,对于产能的需求会多大?这是推动生物药CDMO行业发展的最大动力。目前讨论最多的生物药应该是抗体类药物,尤其是PD-1单抗药物,2019年上半年君实和信达的PD-1销售额均已超3亿,这样的业绩完全超出了大多数主流预期,超出了我们的乐观估计,而且随着未来价格降低,即使从销售额上不一定能够看出足够的增长,然而背后隐藏的对药物的使用量的增长必须要认清!再看使用剂量,你会发现目前大卖的PD-1类抗体药物,在使用剂量上都要显著高于以往的生物药。因此,我们认为未来对抗体类药物的需求量有可能会超出现在主流的乐观估计。

再进一步分析需求,生物药的需求来自哪里,毫无疑问是病人。世界人口大国中国和印度,都是发展中国家,如今随着GDP的上升,人民收入的提高,对价格偏贵的单抗药物的需求才刚刚开始,再加上成本降低,市场竞争压价等降价行为,未来必将产生对生物药需求的暴增。以往我们在化药CDMO的发展上会提到由于人力成本等因素,产业由欧美向中国印度转移,如今在生物药CDMO产业,人力成本的优势并不明显,但是我们看到LONZA和BI等行业巨头纷纷开始在中国布局产能,三星等亚太公司产能疯狂扩张,我们认为原因不在于成本的降低,而是因为需求的强劲!

说完了需求我们再看供给,有信息显示国内真正做CDMO\CMO业务的专业公司约二三十家,如果和做新药的公司相比,无论数量体量都还有很大的成长空间。国内公司中除了已在港交所上市的药明生物之外也有许多后起之秀已经具备一定规模和实力,迈百瑞、澳斯康、苏桥生物等都获得了大额的融资,另外还有如碧博生物,甲贝生物等处于刚起步发展期的企业。生物药生产外包最看重质量和IP的保护等,这些由专业的专门外包公司做是最合适的,目前国内现有这些专业公司产能才不到10万升,虽有扩张计划,但依然是百家争鸣的处境。

我们认为,具备较强研究能力的CDMO企业,拥有2千升及以下规模生物反应器,具备一体化服务能力具备接单能力的企业将在未来5年中突围出来。具有1.5万升,2万升等大型生物反应器将大大降低成本,能接到国内重磅药物的单子,但同时该公司需具备国际接单能力未来能脱颖而出成为行业头部企业。具有国际企业经验的专业团队,具有更高质量管控能力和IP保护意识等CDMO最关键因素,可以提高客户粘性形成壁垒。同时具有人才自主培养能力将更有利于企业稳定发展。

表2:国内部分CDMO

来源:公开信息

嘉宾分享

华医资本曹博士从面上对整个CDMO行业进行了梳理分析,包括生物药的发展,CDMO行业的国内外现状,未来发展,竞争要素和壁垒,技术更新、政策制度以及企业的投资分析等。

图: 华医资本曹博士进行主题分享

碧博生物焦总从亲身经历的中国生物药的历史发展变化,国际企业管理和技术经验,行业产能的需求等方面进行了深度解读,并介绍了碧博团队在国际大型商业化生物药CMO上的丰富经验,以及碧博的现状和未来展望。

图:碧博生物焦总进行主题分享

甲贝生物张总对国际国内的生物药现状及未来发展进行了系统,深度的分析总结,并对甲贝生物的业务和未来发展做了介绍,对甲贝自己开发的培养基进行了深度介绍,同时还介绍了拥有10万专业粉丝的生物医药专业新媒体平台。

图:甲贝生物张总进行主题分享

与会嘉宾交流总结

现场投资人提问:当有多个项目并排跑时,在项目管理上是否有一些经验分享?

嘉宾回答提炼:系统化,整个架构设置好,包括细胞,方法构建,培养,分析等多方面,需要以网格化协调管理。另外IP保护,信息管理,体现好的CDMO精神,时间和品质极其重要。对一线员工,研发阶段的材料选择,实验记录等都要严格可追溯,有专门的项目管理总监进行研发,项目转移,等各模块的管理。

现场投资人提问:为什么大企业没有吃到很多的市场份额,不像垄断行业几家成寡头?

嘉宾回答提炼:90年初才出现生物药CDMO,当初可选择不多,生物药企不得自建,第二波浪潮开始和CDMO合作增多,但有资质的企业很少,生物药具有许多的特质,没法产生一家CDMO企业满足所有生物药要求的情况,服务通常是碎片化,定制化,所谓众口难调,订单不稳定,今天这3家明天那3家吃,不易形成寡头。

现场投资人提问:生物药CDMO的产能需求到底有多大?

嘉宾回答提炼:目前国内CDMO的服务主要是提供临床开发期的服务,而临床产能其实只占11%,剩下还有约90%的产能需求是在CMO的商业化生产需求上,目前还没打开。中国的人口基数以及病患人数在增多,用药需求在增加,中国GDP的增加促使老百姓购买力提高,而药企的增长相对慢。中国市场,特别是在生物药需求方面往往可能会出现比乐观估计更乐观的结果出现。

现场投资人提问:生物药CDMO需求那么大,为什么大企业的扩张没那么快?

嘉宾回答提炼:一方面跟企业文化有关,像LONZA这种北欧百年企业已形成固有企业文化,每次生产线的扩张都是4条,4条,4条。另外行业壁垒高,存在难度不是想快就能起来。

现场投资人提问:本身是行业内的,对需求没有质疑,在生产上目前问题是如何从D到M的进化?

嘉宾回答提炼:需要科学到工程的转化,也是一种艺术,更要吃苦。需要许多基础的东西,需要多年的经验积累,例如在工艺放大上,无数个点的模拟曲线才得出稳定的放大工艺。

现场投资人提问:根据行业现状人才稀缺和流失问题,如何稳定?

嘉宾回答提炼:中国不缺人才,早期从0到1培养人才很难,后期培养可复制。人才也分两类:核心人才全球都是短缺的,另外一类可以靠培训体系快速养成,1线员工基础学历就够。

现场投资人提问:国内多家公司,未来的发展模式怎么样?

嘉宾回答提炼:复合型模式,上来就想拿大单子,经验不够容易搞砸,中国需要把基础做好,才有信誉口碑。这个世界不是非此即彼一统天下,资本构架也很重要,需要充分尊重创始团队。国内目前CDMO格局,一枝独秀,百家争鸣。必须要有核心壁垒:专业技术平台,最主要的还是人才,好的团队,团队里面就代表了经验技术。